Краткое описание
Противоопухолевый препарат
Фармакологическое действие
Линпарза является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что Линпарза при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.
Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва.
Когда Линпарза связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации.
Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.
На in vivo моделях с дефицитом BRCA, олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины. Определение мутации гена BRCA.
Препарат Линпарза может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или предположительно "повреждающую" герминальную (наследственную) мутацию гена BRCA (т.е., мутацию, которая нарушает нормальное функционирование гена в клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых клетках (определяется соответствующим валидированным тестом).
Показания
Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA (возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.
Способ применения и дозировка
Терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами. У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала применения препарата Линпарза.
Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста (см. раздел "Фармакологическое действие"). Данные о применении препарата Линпарза у пациентов с соматической мутацией гена BRCA ограничены (см. раздел "Фармакологическое действие"). Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.
Способ применения
Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя и не открывая их. В связи с влиянием пищи на абсорбцию олапариба следует принимать препарат, как минимум, через 1 ч после еды и воздержаться от еды в течение, как минимум, 2 ч после приема препарата.
Дозы
Рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 800 мг.
Пациенты должны начать поддерживающую терапию препаратом Линпарза не позднее 8 недель после завершения курса химиотерапии, содержащей препарат платины. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания. Отсутствуют данные о возобновлении терапии препаратом Линпарза после последующего рецидива.
Пропуск приема дозы препарата
В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время. Коррекция дозы препарата при нежелательных реакциях. Лечение можно приостановить для купирования нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия, и рассмотреть возможность снижения дозы препарата (см. раздел "Побочное действие").
Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг. Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу можно уменьшить до 100 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 200 мг.
Коррекция дозы препарата при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A
Совместное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с олапарибом не рекомендуется, следует рассмотреть назначение других препаратов. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена.
Рекомендуемая уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").
Пациенты пожилого возраста
Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Пациенты с нарушением функции почек. Рекомендуемая доза препарата Линпарза для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) составляет 300 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг (см. раздел "Фармакокинетика"). Коррекция дозы препарата Линпарза пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) не требуется.
Данные о применении препарата Линпарза у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение препарата у таких пациентов противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано, т.к. эффективность и безопасность олапариба у таких пациентов не установлены. Пациенты не европеоидной расы. Клинические данные о применении препарата Линпарза у пациентов не европеоидной расы ограничены. Однако не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от этнического происхождения пациентов (см. раздел "Фармакокинетика").
Пациенты с объективным статусом от 2 до 4
Клинические данные о применении препарата Линпарза у пациентов у пациентов с объективным статусом от 2 до 4 очень ограничены.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Линпарза у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные действия
Описание некоторых нежелательных реакций
Проявления токсичности со стороны ЖКТ часто отмечаются на фоне терапии олапарибом, обычно представлены явлениями 1 или 2 степени СТСАЕ и являются периодическими. Эти явления могли купироваться приостановкой терапии, снижением дозы препарата и/или сопутствующими лекарственными препаратами (например, противорвотными средствами).
Профилактический прием противорвотных средств не требуется. Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно были 1 или 2 степени СТСАЕ, однако отмечено и развитие явлений 3 и более высоких степеней СТСАЕ.
Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии, и затем - периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения.
Дети
Исследования с участием детей не проводились
Другие особые группы пациентов
Данные о применении препарата у пожилых пациентов (возраст 75 лет) и пациентов не европеоидной расы ограничены.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к олапарибу или любому из компонентов препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата);
- нарушение функции почек тяжелой степени;
- нарушение функции печени средней и тяжелой степени;
- дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).
С осторожностью
Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A и ингибиторами P-гликопротеина.
Передозировка
Симптомы передозировки препарата Линпарза не установлены. Лечение: специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.
